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引言：
自2016年7月14日总局发布《特殊医学用途配方食品注册管理办法》的四个配套文件以来，临床试验一直是圈内人士的一个“心病”。虽《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范》还未正式落地，但此次高研院组织的特医食品临床试验管理规范专题会议着实得吸引了很多企业的眼球。这次邀请到的大咖--北京协和医院的陈主任对该文件的解读使大家对特医食品的临床试验为什么做？在哪做？怎么做？有了非常清晰的认识。
特定全营养配方食品为什么做临床试验？
新食品安全法明确将特医食品纳入食品管理，不能声称对疾病的治疗功能。但注册管理办法中又明确要求特定全营养配方食品需要进行临床试验，要具有临床效果。这种自相矛盾的要求使得很多企业都摸不着头脑。此次会议上，陈主任全方位得剖析了特定全营养配方食品为什么要做临床试验。
1、特定全营养配方食品无配方标准。GB 29922未对特定全营养配方食品营养素种类和限量作出具体规定，仅规定以全营养配方食品为基础，依据特定疾病的病理生理变化对部分营养素进行适当调整。可见，特定全营养配方食品目前无配方标准，企业研发出的产品必定会五花八门，婆说婆有理，公说公有理，很难判定谁的产品有效，谁的产品无效。因此，企业只能通过临床试验去验证产品的有效性。
2、与其他产品进行区分。2015年欧洲食品安全局（EFSA）发布了FSMP科学与技术指南，将特定全营养配方食品与普通的强化食品、膳食补充剂、通用的患者膳食以及全营养配方食品等四类产品进行区分，旨在加强产品的监管力度，防止市场乱象发生。我国要求特定全营养配方食品进行临床试验，目的也是为了区分该类产品与其他产品。陈主任指出，目前市面上有些公司的产品既用作通用型的全营养产品，又用作疾病特异性全营养产品。为了规范未来特医食品的销售，保护那些花了大量注册费用而取得特定全营养配方食品批件的企业的利益，国家未来也会加强对不同产品监管。如果是通用型的全营养配方食品，标签上就不能标注有特定疾病的适宜人群。另外，陈主任透露，特医食品未来是有机会纳入医保的，但特定全营养配方食品的可能性最大。因此，要验证特定的优于通用型的，就要通过临床试验去验证。
在此，陈主任提示到，标注特定全营养配方食品的适用人群和食用方法要十分慎重。以糖尿病全营养配方食品为例，如果适用人群既有普通的糖尿病患者，又有应激性高血糖患者，食用方法既包括口服，又包括管饲，是否都需要临床试验去一一验证，目前还不得而知。
3、为了特医食品能够进入医保。如大量临床试验能够证明特定全营养配方食品具有改善临床结局，减少整体医疗费用，特医食品才有机会被纳入医保。
可见，特定全营养配方食品的临床试验是不得不做的。
特医食品的临床试验在哪做？
特医食品的注册临床试验要按照GCP的要求，在药物临床试验基地开展，另外，还要求该基地:
1、具有营养科室和经过认定的与所研究的特医食品相关的专业科室。如糖尿病产品选择在内分泌科做，癫痫产品可在神经科做，肌肉衰减症可在老年科或神经科做，食物蛋白过敏可在儿科做等。
2、具备开展特医食品临床试验研究的条件。
3、临床试验单位制定FSMP临床试验标准操作规程。
陈主任提到，任何自行进行的临床试验不被纳入特医食品的注册临床试验中，必须在GCP的要求下，在药物临床试验基地进行试验。GCP规范了特定FSMP临床试验研究过程，既保证了临床研究结果的科学性、可靠性，又保护了受试者的权益并保障其安全。
特医食品的临床试验怎么做？
特医食品不像药品，含多种营养成分，无固定作用靶点，还需要通过临床试验验证一个比较模糊的营养结果。在陈主任看来，特医食品的临床试验不比药品的容易。
但由于特医食品毕竟是食品，故FSMP的注册临床试验要求与药品的注册临床试验要求略有区别，如下表所示：
其他有关FSMP注册临床试验的要求：
1、资料要求：
1）产品配方组成；
2）生产工艺；
3）标准要求；
4）表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果相关资料；
5）具有法定资质的食品检验机构出具的合格的试验样品检验报告。
据刘主任解读，对于产品的安全性，以难治性癫痫全营养配方食品为例，脂肪供能比可高达80%，因此需要提供高脂肪含量对受试者无不良影响的安全性研究资料。对于营养充足性，证明产品各营养成分满足相关标准、指南、共识的要求即可。
2、试验设计要求：
原则上采用随机对照试验，如采用其他试验设计的，需提供无法实施随机对照试验的原因、该试验设计的科学程度和研究控制条件等依据。
随机对照试验可采用盲法或开放设计，提供采用不同设盲方法的理由及相应的控制偏倚措施。编盲、破盲和揭盲应明确时间点及具体操作方法，并有相应的记录文件。
3、对照样品要求：
用于临床试验用对照样品应当是已获批准的相同类别的特定全营养配方食品。如无该类产品，可用已获批准的全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂。根据产品货架期和研究周期，试验样品、对照样品可以不是同一批次产品。
另外，还需提供对照样品的选择依据，说明其与试验用FSMP在安全性、营养充足性、特殊医学用途临床效果和适用人群等方面的可比性。
试验组和对照组受试者的能量应当相同、氮量和主要营养成分摄入量应当具有可比性。
4、受试者选择：
受试者入选时，应充分考虑试验组和对照组受试期间临床治疗用药在品种、用法和用量等方面应具有可比性，从而避免获得的观察数据不具有可评价的基础，难以反映受试者营养/或疾病状态的改善是来自于治疗用药的不同或受试样品的不同。
5、观察时间和观察指标：
观察时间：原则上不少于7天。
观察指标：
1）安全性（耐受性）指标：如胃肠道反应等指标、生命体征指标、血常规、尿常规、血生化指标等。
2）临床效果观察指标：
人体测量指标，如体重、上臀肌围、三头肌皮褶厚度、小腿围、握力、步速等。
生化检查指标，如白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白等。
机体组成，如生物电阻抗、DXA、CT、代谢车等。
免疫功能指标，如总淋巴细胞计数、迟发性皮肤过敏实验、Hs-CRP等。
另外还可以选择其他观察指标，如：
营养综合评估指标（SGA、MNA）。半衰期3-6个月，观察时间较长，难做，但有说服力！
胰岛素使用量（以糖尿病全营养产品为例）。有可操作性，但是执行较难，医生必须严格按照SOP的要求根据病人的血糖状态增加或减少胰岛素的使用量。
生活质量。观察时间长，难做。
食物误吸频率。
临床终点指标，如平均住院日、ICU住院日、病死率、严重并发症发生率、药物经济学指标等。高度推荐!但具有高难度，样本量一般为8000例。
特医食品注册临床试验的难点：
1、营养评估无“金标准”。另外，营养状态为非特异性，即时性差。因此，主要指标的选择是最大的难点。
2、样本量大，验证时间长。与药品临床验证相比，营养干预的效果需要更大样本人群，更长的时间去验证。
3、观察指标的干扰因素多。如饮食、疾病/器官功能状态。
4、受试者管理困难。受试者的依从性差，不好管理。
5、样本量大，需考虑样品的发放和储存问题。
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