CFDA发文，辅助用药或大淘汰！ - 北京凯吉特医药科技有限公司

国家药监总局发通知，将生化药的质量监管上升到了GMP层面。

10月19日CFDA总局发布了《药品生产质量管理规范生化药品附录》（征求意见稿）（下称“生化药品GMP附录”）。这是继9月份通报三起生化药的飞行检查后、这也是自2008年发布《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》时隔8年后，CFDA总局终于对于生化药的质量管理提出了新的要求。

生化药大多为“辅助用药”或“重点监控药品”

8年前的《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》中，将“多组分生化药”定义为原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。

而《生化药品GMP附录》则将生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品；来源于人的组织、尿液的产品也按照附录执行。再一次强调了药品的属性——“安全、有效、质量可控”。

据此通知，生化药品主要包括：蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等（不包括生物制品附录所列产品）。

结合到市场现状，可以看到，医院销售额较大的生化药品有胸腺五肽、小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、脑苷肌肽和复合辅酶等，主要是以神经保护剂和免疫增强剂被临床应用。此类产品成分结构不明确，疗效不明确常被定义为“辅助用药”，又因临床使用量大而被列入“重点监控药品目录”。目前的医保目录调整政策对辅助用药态度偏负面，医保支付政策趋向于从严管控此类药品的使用。

整体而言，此类品种的销售增长面临压力，现CFDA发布生化药品GMP附录从严监管，将会增加企业成本，加快生化药企业的淘汰。

成本增加加快生化药企业淘汰

2015年CFDA曾对胸腺肽类产品企业进行跟踪检查。原因为：胸腺的来源不明确，胸腺的供应商管理不足，生产系统病毒灭活工艺验证未针对关键工艺参数，质量控制系统内控标准缺失等。

生化药品GMP附录特别在供应链管理、厂房与设备、病毒去除/灭活及验证等章节细化执行条例硬性要求企业提高质量管理。“供应链管理”的第二十七条“供应商管理”中，明确要求质量管理部门应根据品种特点建立供应商质量管理档案，并且还要按第二十八条“供应商审计”定期对原材料供应商进行现场审计。

“厂房与设备”的第十五条“生产区设置要求”对于“前处理”有明确要求，“原材料前处理应有专用区域，原料（原液）制备与制剂生产区域应严格分开。原料（原液）制备和制剂生产的空调净化系统应分别独立设置”。生化药品GMP附录暂没有像“中成药”的GMP要求那样，对于含“中药提取”的中成药GMP证书会以括弧号内注明那样要求“生化药品前处理”的环节。

“病毒去除/灭活及验证”环节早在《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》中有所要求。生化药品GMP附录新规明确了病毒去除/灭活方法的验证中的病毒挑战试验不得使用生产厂房设施和设备，这意味着企业需要采用与实际生产工艺最接近（适当缩小）的模拟工艺条件去进行工艺验证。

经过验证有效的工艺步骤其工艺参数（温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等）和产品验证时的其它条件（溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等）在实际生产过程中不得再改变，必需维持在验证时确定的许可范围内。如果超出原限定的范围，需要重新进行验证。此政策一旦获批，对于没有建立“病毒去除/灭活及验证”关键工艺参数的生化药企业恐怕要停产一段时间做调整。

质量管理必须按照《中华人民共和国药典》和国家药品监督管理部门批准的质量标准对生化药品原材料、辅料、中间品、原料（原液）及成品进行检验。无法定标准的，企业应依据品种质量风险建立适宜的内控质量标准。此规则对于企业产品已在药典目录内的如胸腺五肽和肝素钠，或生化药品企业内部已建立严格的内控质量标准体系利好。

生化药品GMP附录提倡生化药品的质量控制采用生物分析技术，笔者认为成本最高在于对原材料的动物种属进行鉴别（如PCR法等），对于企业而言配套的仪器和质量分析人员要求相对较高。

结论

生化药品GMP附录的出台，将规范生化药企业的生产，有利于民众健康。但是对于大多数生化药品生产厂家而言，此规则的出台将加快行业的优胜劣汰，唯有从硬件和管理软件都及格的企业才能获得未来市场的入场券。