一纸文件有望打开中药上市的新入口。

这份文件名为《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（下称“征求意见稿”），2019年5月29日由国家药品监督管理局药品审评中心对外发布。目前，正在向社会各界征求意见，截止时间为8月29日。

真实世界，是指实际诊疗过程，与被称为“金标准”的临床试验不同，其研究所用到的数据均来自于实际看病过程，与临床用药非常接近。

这是一种近几年逐渐获得国际认可的药物研发及测试疗效和安全性的新路径。2015年，美国曾启动阿司匹林的真实世界研究。阿司匹林是心脏病预防用药，但一直缺乏最佳用药剂量的科学依据。这项研究计划将2万名住院患者随机分为两组，分别使用两种阿司匹林剂量，观察预防效果，从而判断出最佳用药剂量。

在中国，真实世界研究则被视为解决中药上市瓶颈的一把钥匙。在这份征求意见稿中，特别提到的“中药院内制剂”，就是由各级医院根据临床需求自行研发的药物，未获药品批准文号，但已经在研发的医院内使用，其中中药、中成药占比较大。

华中科技大学公共卫生学院教授尹平告诉《财经》记者，此举是希望借助已成为国际共识的真实世界证据，打开院内制剂上市的新路径。

“真实世界研究”被正式写入官方文件，这样的信号引起激烈争议。有业内人士担心，如果允许药物用真实世界证据代替临床试验获批上市，可能会打开一个潘多拉盒子，发生并没有严谨证据链条的药物获批上市的情况，引发疗效和安全的风险。

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真实世界证据更利于中药？

这份43页的征求意见稿自去年11月启动讨论，历时六个月才完成。其间曾两次召开研讨会，作为征求意见稿专家组一员，尹平回忆，指南中列出了具有中国特色的“中药医院制剂”，这样的表述体现出政策针对性，“这一块讨论得很多”。

中药的院内制剂，属于中药处方权的一种延伸，绝大多数属复方组成。未通过药监审批上市，没有批准文号，此前处于“灰色地带”，仅在开发的医院内部流通。

实际上，一些疗效好的院内制剂被追捧为“明星小药”，由于数量有限且只能挂号购买，“黄牛”代购猖獗。

首都儿研所自研的“肤乐霜”便是其一。这是一种治疗儿童湿疹、风疹的药膏，被视为“儿科明星药”。在医院内购买一支肤乐霜的价格不到50元。

6月12日，《财经》记者在某电商平台上搜索“儿研所乐肤霜”，一家标着“百分百保真”的店铺内，该药售价涨至100元，月销167件。而首都医科大学附属北京中医医院的“温阳化痰穴贴（三伏贴）”也大受欢迎， 2018年用量超过1000万贴。

这样的院内制剂并不少。以北京为例，106家医院共有超过3400种院内制剂，其中，中药制剂为1500余个。

2018年，院内制剂由注册审批简化为备案登记，医院按要求提交备案资料即可。但未审批上市意味着院内制剂只能在医院内部销售，无法流通。

北京某中医院一位药剂科医生告诉《财经》记者，之前，医院也想过将效果好的制剂申报上市，但是成本和投入太大了，与药企合作转让费用又很低。这种情况下，医院宁愿把这些古方压着。

还有一些院内制剂面临着被“舍弃”的风险。上述药剂科医生说，这几年原材料成本上涨的很快，加上水、电、人力、设备的花费，有些院内制剂的制造费用已经超过了销售费用。北京中医药大学法学副教授邓勇给出的一个案例是，中国中医科学院广安门医院销售的玉红膏，用于治疗疮疡肿痛等，院内售价为每盒7.3元，但在2012年－2014年间，其平均生产成本已达11.61元。也就是说，医院每卖出一盒玉红膏就要贴进去4.31元。

医院对院内制剂定价并没有自主权。有些院内制剂在医保用药目录上，只能按照最初入医保时的价格售卖。邓勇认为，大部分院内制剂的售价还保持在上世纪八九十年代的水平，想要审批上市也非易事。

一位中医药研究者抱怨，中药需按照化药的审批流程申请上市，从一期到三期临床试验，时间跨度太长了。

况且，有些试验也没法像化学药一样操作，比如剂量爬坡，即增加受试者接受的药物剂量，测试药物的疗效及安全性。

“中药没法像西药一样有显著的疗效，很多试验数据达不到上市标准，时间越拖越长，从几年甚至到几十年都有可能，有些申请还失败了。”邓勇对《财经》记者分析，成本投入少说也要几十万元，时间越长，投入更像无底洞。

在尹平看来，“到了瓶颈不打开不行的时候了”，得缩短中药上市的进程。这份征求意见稿中提到，“对于中药医院制剂的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据”。

真实世界可替代临床实验吗？

真实世界的研究，与临床实验的本质区别是应用场景的不同。

四川大学华西医院中国循证医学中心副教授唐德英，曾用在不同环境下钓鱼来比较临床试验和真实世界研究。前者是在理想状态下钓鱼，比如鱼塘或者网箱，都是高度控制的人工环境。真实世界研究，则会选择自然环境，如江河湖泊。

换句话说，真实世界研究所用到的数据，来自于各种日常医疗过程，分析后，获得医疗产品使用价值及潜在获益或风险的临床证据。

尹平认可真实世界研究可一定程度替代化药审批里的一、二期临床试验，比如确定临床定位的目标人群、用法用量。这些具体的设定可根据真实世界研究结果确定，在此基础上，再做一个确认试验就可批准上市。

征求意见稿中，明确了六种可使用真实世界证据的情形，除院内制剂的临床研发外，还有罕见病治疗药物、修订适应症或联合用药范围、上市后药物再评价、指导临床研究设计以及精准定位目标人群。

北京大学循证医学中心副主任詹思延评价，此次征求意见稿中，明确了哪些情况能够使用真实世界证据很重要，并不是什么情况下都可以不用做临床试验。

美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，提出将在药品和医疗器械审批中采用真实世界证据，加快医药产品开发。2014年，欧盟药物管理局（EMA）启动了适应性许可试点项目，用以评估利用观察性研究数据辅助决策的可行性，并于2016年11月发布了《药物上市后有效性评价科学指南》。

这次的征求意见稿相当于在国内搭建了一个政策性平台，使用者可以是医院、企业甚至是个人。尹平告诉《财经》记者，此次明确了院内制剂可通过真实世界证据研发，后续会有资本进入这个领域，希望能通过多方努力解决中药上市瓶颈。

此前，已有企业开始尝试用真实世界研究判断药物的疗效及安全性。2017年，中国中药协会等单位曾启动为期5年的“藿香正气液”真实世界研究。通过分析100万临床使用藿香正气液的真实案例，揭示其作用特点及疗效。

百济神州生物药研究首席总监李康对《财经》记者分析，用真实世界证据作为药物审批的标准，需要很谨慎。真实世界研究中会掺杂很多人为干扰因素，需要多少案例，如何记录分析，怎样评估等，都需要一一规范。

对于单一病种发病率仅有百万分之几水平的罕见病，用临床试验研发药物需要很长时间，投入大，药企也没有信心去做投入大、回馈很少的研发，这个时候尝试选择真实世界证据，可能会更有利于患者。

按照国际卫生组织（WHO） 估算，全球目前已经明确的罕见病超过了6000种。

目前，国内真实世界研究尚处于起步阶段，真实世界证据能否验证药物安全性和有效性仍有待讨论，能否成为药物上市的参考更需时间摸索。

“真实世界证据可以作为一个引子，成为临床试验的敲门砖，但对药物的批准需要完整的证据链条。” 李康说。

不是所有的数据都可以

真实世界研究中，最关键的一环是数据，从数据到证据则需要严谨的统计学分析方法。

真实世界数据来自于日常诊疗，比如病历、医保系统等临床数据。药智网联合创始人李天泉对《财经》记者说，“真实世界研究是刚刚提出来的概念，会不会出现‘老酒装新瓶’的情况。”这是一套很复杂的体系，并不是所有的临床数据都能作为真实世界数据，“没那么简单。”

这也是征求意见稿制定者最为担心的一点。不过，尹平说，“不能因为担心就不往前走”。

对“真实世界数据”能否被采纳的前提条件是：任何以药品注册为最终目的的对于真实世界数据和证据的使用，都需要提前与监管部门进行充分沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法等的共识。

詹思延告诉《财经》记者，在数据收集时要考虑是否存在选择性偏移或壁垒，从数据到证据也需要严格的设计。

如贝伐珠单抗，这是一种单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批卡铂与紫杉醇联合化疗。这种抗体制剂用于非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。但在真实世界中，患者所联合的化疗方案并不局限于此，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月，该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了支持证据。

其中一项实验来自山东肿瘤医院的真实世界研究。研究者共收集和分析了2012年1月至2014年10月期间在山东省肿瘤医院和研究所接受治疗的1352例晚期非小细胞肺癌患者的资料。在分析过程中，研究者采用复杂的统计模型和分析方法调整混杂，从而得出有说服力的结论。

与临床试验相比，真实世界研究并不是降低了标准。其可与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，而非替代之。但具体情况下孰轻孰重，仍然需要更进一步的答案。

尹平称，药物的品种太复杂，要防止这种方法被滥用。如果理解片面，会觉得真实世界研究很简单，花费人力物力后试验结果达不到要求。因此，他建议申请者采用这个方法时要提前与药审中心沟通，可将药物研发的政策风险降到最低。